一文背诵 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰病症理审计研究者所的 van Zeijl 近期对阿兹海默的（原先）专门设计疗法进行了系统综述，文章发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人死去于阿兹海默，其发病症赴援仍近年来增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期病症变的 5 年猎食赴援分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病症变的 1 年猎食赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症变，切除术仍是疗法的基石，但无论如何改进型术式，仅仅采用切除术都没法进一步减低猎食赴援，必须借助专门设计疗法手段。

系统靶向疗法和特异持续性疗法已被证实有效，研究者者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除术阿兹海默的特别 II/III 期病症理研究者，以审计（原先）专门设计疗法对经常持续性阿兹海默的。

专门设计疗法

专门设计疗法的病症理研究者主要集中的在集中于淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病症变，部分病症理研究者针对经常持续性 II 期病症变或 IV 期病症变。疗法方式都有低浓度、特异持续性疗法、诱导、接种、抗病症毒 CTLA-4 抗病症毒体、抗病症毒 PD-1 抗病症毒体、BRAF 和 MEK 消除剂（请注意所示 1）。

所示 1 阿兹海默系统疗法的的发展

1． 低浓度

尽管反不应赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中于持续性阿兹海默的标准疗法方案，中的位猎食为 5.6～11 年底。由于既往研究者样本量十分大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 特异持续性疗法

特异持续性疗法是通过启动时病症变特异持续性系统、增强特异持续性不接收者来压制病症毒帕金森氏症，不运用机遇很好。由于阿兹海默是特异持续性原持续性最强的帕金森氏症之一，近数十年该教育领域研究者十分多， 1995 年诱导 a（IFNa）被首肯应用于专门设计疗法，2011 年开始特异持续性检查点消除剂逐渐兴起，这些特异持续性疗法有更极高的反不应赴援、更长的无病症猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 诱导

IFNa 疗法中叶阿兹海默的效果并未得不到证实，FDA 首肯 IFNa 应用于专门设计疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 试验车（RCT），该试验车推测极高浓度 IFNa 必需延长无患上猎食（RFS）和 OS，但该研究者的样本量比起十分大（n = 280）且研究者推测药物口服极佳。之后的 RCTs 和其他研究者都并未证实 IFNa 能延长远期无集中于猎食（DMFS）和 OS。

该药物不存在争议持续性的另一个理由就是其相当严重的口服作用相当严重降低了病症变的猎食质量。期望研究者不应致力于辨别受益于 IFN 疗法的亚组许多人，以避免无想得不到许多人接受不必要的疗法。目前为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和细菌感染型病症变的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正要进行或已进行的经常持续性阿兹海默专门设计疗法的 III 期病症理研究者

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b对应观察持续性研究者往南OS, RFS, QoL, 口服静止形如态R进行星期20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹嘌呤病症毒

对应1年极高浓度私营化时IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 口服

静止形如态

C

进行星期

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹嘌呤病症毒

对应

阿司匹林

往南

OS, RFS, QoL, 口服

静止形如态

F

进行星期

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母嘌呤病症毒

对应

1 年极高浓度私营化时 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 口服

静止形如态

R

进行星期

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母嘌呤病症毒

对应

阿司匹林

往南

OS, RFS

静止形如态

R

进行星期

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹嘌呤病症毒和阿司匹林匹配纳武嘌呤病症毒

对应

1 年纳武嘌呤病症毒和阿司匹林匹配伊匹嘌呤病症毒

往南

OS, RFS

静止形如态

C

进行星期

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

对应

阿司匹林

往南

OS, RFS, QoL, 耐用持续性

静止形如态

C

进行星期

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

妥善处理

1 年平均艾利尼或曲美替尼

对应

阿司匹林

往南

OS, RFS, 耐用持续性

静止形如态

C

进行星期

2018

备注

R-招募，C-重开，F-进行，PEG-聚乙二醇化时，IFN-诱导，

OS-总猎食，RFS-无患上猎食，QoL-猎食疗法

2) 接种

阿兹海默接种可诱导暂时持续性的特异持续性反不应以阻止集中于。阿兹海默细胞都会备注平均多种各有不同的特别抗病症毒原，最理想的接种是能涵盖所有特别抗病症毒原可让抗病症毒原递呈细胞都会（APC）辨别并诱导应有的特异持续性不接收者。早期抗病症毒原异质持续性和诱导的特异持续性消除比起较差，此时接种可能都会更好地缺少。

借助特异持续性细胞都会诱导的接种是比起较的个体低浓度法，但制备这些接种不间断很长，这给同种同义接种的不运用留下了空间。既往病症理研究者推测目前为止的同种同义接种的更差，有些甚至可能都会有害，而特异持续性接种机遇很好，2014 年 Wilgenhof 等借助特异持续性锥状形如细胞都会（DC）疗法 III/IV 期术后病症变，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 病症变无病症猎食且大约 50% 的病症变存活。

3) 抗病症毒 CTLA-4 抗病症毒体

细胞都会口服 T 细胞都会特别抗病症毒原 4（CTLA-4）是特异持续性检查点上皮细胞消除剂，CTLA-4 相辅相成 APC 能消除 T 细胞都会功能，进而削弱病症变自身的特异持续性反不应。伊匹嘌呤病症毒可以抑制 CTLA-4 作用，促进 T 细胞都会活化时和增生。病症理护理人员需要担忧伊匹嘌呤病症毒的病症症，最常见的所致反不应都有腹泻、细菌持续性、内分泌系统副反不应（如脑下垂体机能减退、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有推测伊匹嘌呤病症毒非常大减低 III-IV 期病症变中的位 OS，28.5% 的病症变营养所致得不到了高度集中。因此北美药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹嘌呤病症毒应用于 III 和 IV 期不必切除术阿兹海默病症变的疗法。目前为止有数项病症理研究者仍在进行，以研究者各有不同浓度伊匹嘌呤病症毒针对各有不同再行病症变的。

4) 抗病症毒 PD-1 抗病症毒体

程序持续性死去亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞都会很薄的 T 细胞都会共消除上皮细胞。短时间组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后必需消除所致的特异持续性不接收者，维持特异持续性耐受。阿兹海默细胞都会备注平均 PD-L1 必需消除 T 细胞都会活化时和增生，抗病症毒 PD-1 抗病症毒体必需抑制这一作用。

比起伊匹嘌呤病症毒，抗病症毒 PD-1 抗病症毒体的病症症较少牵涉到但口服十分，主要的病症症都有腹泻、细菌持续性、肝炎甚至败血症、内分泌营养所致、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮肤口服反不应。

2015 年 EMA 首肯抗病症毒 PD-1 抗病症毒体纳武嘌呤病症毒和帕母嘌呤病症毒应用于疗法不必切除术的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 首肯联合不运用纳武嘌呤病症毒和伊匹嘌呤病症毒疗法中叶阿兹海默。研究者证实纳武嘌呤病症毒非常大减低 BRAF 野生型病症变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别病症理研究者比较抗病症毒 PD-1 抗病症毒体与抗病症毒 CTLA-4 抗病症毒体或 IFNa 的，以及抗病症毒 PD-1 抗病症毒体应用于可切除术中叶阿兹海默病症变的，目前为止试验车仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

平均 50% 的阿兹海默病症变不存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。启动时的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过启动时丝裂原活化时蛋白丝氨酸（MAPK）自营在细胞都会增生中的体现重要作用，而 MEK 是 MAPK 自营南岸的酪氨酸丝氨酸。

研究者推测 BRAF 消除剂威罗菲尼和平均艾利尼必需诱导 III-IV 期 BRAF 凋亡的病症变诱导强烈的不接收者，但 6～8 年底后病症变都会出现MRSA和营养所致进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再启动时或 MEK 凋亡（请注意所示 2）。

联合不运用 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂必需延长 PFS 和 OS，增加反不应赴援。常见的药物副反不应都有黄疸、疲惫、高血压、恶心和腹泻，BRAF 消除剂还能诱导肤伤害，如红肿、；也、所致角化时，甚至皮肤。

所示 2 BRAF 消除剂牵涉到MRSA的原理

原先专门设计疗法

原先专门设计疗法不仅能加强实体的极高血压，还能减低切除术切除术赴援和局部高度集中赴援，其必需通过监测反不应和术后病症理进行审计，对原先专门设计疗法不不接收者的病症变可以改用更合适的妥善处理。经常持续性阿兹海默的原先专门设计疗法还处在早期过渡期，以特异持续性疗法兼有，都有诱导、抗病症毒 CTLA-4 抗病症毒体、抗病症毒 PD-1 抗病症毒体、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，特别病症理研究者仍在进行中的。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被首肯应用于疗法中叶阿兹海默。T-VEC 必需在细胞都会中的解码并激发这些细胞都会诱导粒细胞都会-肝细胞都会集落激发因子（GM-CSF），当这些细胞都会裂解时 GM-CSF 被无罪释放。）

小结

（原先）专门设计疗法在中叶阿兹海默的很好激起了十分多的注意，大家都在翘首期待 III 期病症理研究者的实验者结果，鉴于前期试验车观察到的所致暴力事件受到影响病症变生活质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的审计。

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编辑： 汪宇慧