一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰临床财务管理学术界所的 van Zeijl 有数期对脑瘤的（最初）来同步进行化疗同步进行了系统设计综述，文章发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人至死于脑瘤，其发病所部仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年生存环境所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年生存环境所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，移植手术仍是化疗的历史性，但无论如何改进术式，无论如何采用移植手术都根本无法进一步进一步提极低生存环境所部，必须借助来同步进行化疗手段。

系统设计核酸化疗和致病疗法已被属实有效，学术界者索引了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合脑瘤的系统设计性 II/III 期乳腺癌，以分析报告（最初）来同步进行化疗对预防性脑瘤的。

来同步进行化疗

来同步进行化疗的乳腺癌主要集中的在转移淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分乳腺癌针对预防性 II 期病患或 IV 期病患。化疗方式包括抗病毒生素、致病化疗、抗病毒病毒、制剂、抗病毒 CTLA-4 致病球蛋白、抗病毒 PD-1 致病球蛋白、BRAF 和 MEK 抑制剂（参见左图 1）。

左图 1 脑瘤系统设计化疗的转型式

1． 抗病毒生素

尽管反可不所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性脑瘤的标准化疗方案，中的位生存环境为 5.6～11 月。由于既往学术界样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术界。

2． 致病化疗

致病疗法是通过抑制病患致病系统设计、大幅进一步提极低致病可不答来对抗病毒癌症，可不用充满信心极佳。由于脑瘤是致病原性最强的癌症之一，有数数十年该领域学术界广泛， 1995 年抗病毒病毒 a（IFNa）被同意运用于来同步进行化疗，2011 年开始致病检查点抑制剂日趋兴起，这些致病疗法有更极低的反可不所部、很短的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 抗病毒病毒

IFNa 化疗晚期脑瘤的效果并未受益属实，FDA 同意 IFNa 运用于来同步进行化疗是基于 1995 美国南部协作组的一项随机相符合 飞行测试（RCT），该飞行测试看出极低血糖 IFNa 很难延展无复发生存环境（RFS）和 OS，但该学术界的样本量相对较小（n = 280）且学术界看出药物危险性极佳。此后的 RCTs 和其他学术界都未能属实 IFNa 能延展远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重的危险性发挥作用严重降低了病患的生存环境质量。未来学术界可不致力于辨别受益于 IFN 化疗的亚组人群，以不必要无获益人群接纳不必要的化疗。迄今注意到格氏试剂（IFN-a-2b）显然能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型式病患的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正在同步进行或已进行的预防性脑瘤来同步进行化疗的 III 期乳腺癌

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相符合仔细观察性学术界起始站OS, RFS, QoL, 危险性静止状态R进行一段时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹唑

相符合1年极低血糖重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

C

进行一段时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处置

3 年伊匹唑

相符合

安慰剂

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

F

进行一段时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母唑

相符合

1 年极低血糖重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

R

进行一段时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处置

1 年帕母唑

相符合

安慰剂

起始站

OS, RFS

静止状态

R

进行一段时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹唑和安慰剂给定纳武唑

相符合

1 年纳武唑和安慰剂给定伊匹唑

起始站

OS, RFS

静止状态

C

进行一段时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相符合

安慰剂

起始站

OS, RFS, QoL, 兼容性

静止状态

C

进行一段时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处置

1 年极低达拉菲尼或曲美替尼

相符合

安慰剂

起始站

OS, RFS, 兼容性

静止状态

C

进行一段时间

2018

附注

R-招募，C-关闭，F-进行，PEG-格氏试剂化，IFN-抗病毒病毒，

OS-总生存环境，RFS-无复发生存环境，QoL-生存环境化疗

2) 制剂

脑瘤制剂可抑制会有的致病反可不以阻止转移。脑瘤肝细胞备注极低达都有的系统设计性抗病毒原，最理想的制剂是能包含所有系统设计性抗病毒原供抗病毒原递呈肝细胞（APC）辨别并抑制充分的致病可不答。早期抗病毒原异质性和抑制的糖皮质激素相对较弱，此时制剂也许更好地发挥发挥作用。

为了让增生肝细胞造成的制剂是典型式的个体化化疗，但制备这些制剂耗时很长，这给同种异体制剂的可不用遗留了室内空间。既往乳腺癌看出迄今的同种异体制剂的欠佳，有些甚至也许有害，而增生制剂充满信心极佳，2014 年 Wilgenhof 等为了让增生树突状肝细胞（DC）化疗 III/IV 期术后病患，6.4 年中的位随访期同步进行时有 1/3 病患无病生存环境且多达 50% 的病患存活。

3) 抗病毒 CTLA-4 致病球蛋白

肝细胞危险性 T 肝细胞系统设计性抗病毒原 4（CTLA-4）是致病检查点蛋白抑制剂，CTLA-4 融合 APC 能抑制 T 肝细胞基本功能，进而削弱病患自身的致病反可不。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 发挥作用，加强 T 肝细胞还原和转化。临床护士能够警惕伊匹唑的副发挥作用，最常见的不好反可不包括头痛、结肠炎、甲状腺系统设计副反可不（如垂体机能升极低、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹唑非常大进一步提极低 III-IV 期病患中的位 OS，28.5% 的病患哮喘受益了极低度集中的。因此欧洲本品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹唑运用于 III 和 IV 期不可缝合脑瘤病患的化疗。迄今有数项乳腺癌仍在同步进行，以学术界各不相同血糖伊匹唑针对各不相同分段病患的。

4) 抗病毒 PD-1 致病球蛋白

程序性至死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞很薄的 T 肝细胞共抑制蛋白。正常组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后很难抑制所致的致病可不答，维持致病耐受。脑瘤肝细胞备注极低达 PD-L1 很难抑制 T 肝细胞还原和转化，抗病毒 PD-1 致病球蛋白很难阻断这一发挥作用。

相比伊匹唑，抗病毒 PD-1 致病球蛋白的副发挥作用较少发生但危险性相当，主要的副发挥作用包括头痛、结肠炎、乙型式肝炎甚至肝衰竭、甲状腺哮喘、细菌性、肾基本功能升极低以及皮疹、瘙痒症等毛发危险性反可不。

2015 年 EMA 同意抗病毒 PD-1 致病球蛋白纳武唑和帕母唑运用于化疗不可缝合的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 同意联合可不用纳武唑和伊匹唑化疗晚期脑瘤。学术界属实纳武唑非常大进一步提极低 BRAF 野生型式病患的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项系统设计性乳腺癌比较抗病毒 PD-1 致病球蛋白与抗病毒 CTLA-4 致病球蛋白或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 致病球蛋白运用于可缝合晚期脑瘤病患的，迄今飞行测试仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制剂

平均 50% 的脑瘤病患存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照时数有关。抑制的生物合成转移酶 BRAF 通过抑制丝裂原还原蛋白转移酶（MAPK）通路在肝细胞转化中的发挥重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路中下游的酪氨酸转移酶。

学术界看出 BRAF 抑制剂威罗菲尼和极低达拉菲尼很难所致 III-IV 期 BRAF 等位基因的病患造成强烈的可不答，但 6～8 月后病患会浮现细菌性和哮喘成效，这种细菌性部分是由于 BRAF 再抑制或 MEK 等位基因（参见左图 2）。

联合可不用 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂很难延展 PFS 和 OS，增加反可不所部。常见的药物副反可不包括黄疸、疲惫、外阴、恶心和头痛，BRAF 抑制剂还能所致肤损害，如皮疹、光敏、所致角化，甚至毛发。

左图 2 BRAF 抑制剂发生细菌性的原理

最初来同步进行化疗

最初来同步进行化疗不仅能改善实体的预后，还能进一步提极低移植手术缝合所部和局部极低度集中的所部，其很难通过监测反可不和术后病理同步进行分析报告，对最初来同步进行化疗不可不答的病患可以改用更合适的处置。预防性脑瘤的最初来同步进行化疗还处在早期阶段，以致病化疗为主，包括抗病毒病毒、抗病毒 CTLA-4 致病球蛋白、抗病毒 PD-1 致病球蛋白、BRAF 和 MEK 抑制剂、T-VEC，系统设计性乳腺癌仍在同步进行中的。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意运用于化疗晚期脑瘤。T-VEC 很难在肝细胞中的激活并刺激这些肝细胞造成粒肝细胞-巨噬肝细胞极低井刺激因子（GM-CSF），当这些肝细胞甲醇时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）来同步进行化疗在晚期脑瘤的极佳招致了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于中的期飞行测试仔细观察到的不好事件严重影响病患生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的分析报告。

察看信源地址

主笔： 汪宇慧